怀谏继任，李吉甫劝唐宪宗出兵征讨，并推荐薛平为义成节度使，欲趁机收复魏博镇。但唐宪宗因宰相李绛极力反对，最终没有采纳，李绛刚正不阿，唐宪宗为制衡李吉甫，特意擢其为相。二人常在御前争论，唐宪宗认为李绛耿直，常听从他的主张。后来，李吉甫又绘制《河北险要图》，呈献给唐宪宗，宪宗将地图挂在浴堂门壁上，每逢议论河北局势，都对李吉甫大加赞扬。
回鹘越过大漠，南攻吐蕃，朝廷得报，却认为回鹘表面声称讨伐吐蕃，真实意图是要入侵唐境，李吉甫道：“回鹘并未与朝廷断绝和好关系，南下目的不大可能是侵扰边境，我们只要加强戒备，则不足为虑。”他建议恢复自夏州至天德军之间的十一所驿站，以便传递边境军情，又征调夏州精骑五百人驻屯经略故城，以接应驿使，同时护卫党项部落。李吉甫又建议朝廷复置宥州，以防御回鹘，安抚党项，唐宪宗遂在经略故城重新设置宥州，隶属于绥银道，并征调鄜城九千神策军前往驻守。李吉甫又征调江淮地区的三十万件兵器与千余匹战马，补充给太原、泽潞两军，以加强唐朝北部边防。
淮西节度使吴少阳病逝，其子吴元济请求袭任，李吉甫认为淮西镇深处内陆，四周又无党援，不宜效仿河朔三镇父死子继的惯例，主张趁机出兵夺取淮西，唐宪宗赞同他的意见，便让他策划征伐淮西之事。
李吉甫暴病去世，时年五十七岁，唐宪宗闻讯伤悼，派宦官前去吊唁，在按惯例馈赠之外，又从内库拿出绢帛五百匹以抚恤其家属，并追赠他为司空。太常博士为李吉甫拟谥号为敬宪，度支郎中张仲方却表示反对，认为谥号过于美化，宪宗大怒，贬斥张仲方，赐李吉甫谥号为忠懿。
：()史事讲将2隋唐五代
