命令右翼的前哨骑兵（prodromoi）和培奥尼亚骑兵与一些轻步兵率先向敌人左翼进攻。紧接着，阿契美尼德人开始调动响应，他们从中央调派部队去增强左翼，亚历山大看到波斯中央阵线因这调动而产生松动，力量也明显削弱，立即亲率伙友骑兵（the panions）强渡格拉尼库斯河与敌人厮杀；他们手握绪斯同骑枪，跟随着他们的国王，义无反顾地斜向渡河，朝左前方敌人的中央部队杀去。阿格里安的轻装部队穿插协同，他们攻入敌人中央，开始了激烈而残酷的肉搏战。亚历山大的铠甲太过显眼，很多人向他攻击；战斗中，他的大腿中了几刀，骑枪也折断了，他向侍从们喊话，叫他们给他一支新的；起初他们都忙于战斗，无人应答，但之后一位伙友递给了他的国王自己的那支，然后就毅然赴死了。这时，敌军中一位将领率领骑兵部队杀来，那人冲的太靠前，自己身后的手下无法接应；亚历山大知道这是个机会，立即拍马而上，迎面用那把刚拿到的骑枪刺向敌将脸面，将之杀死。这时又有一位敌军将领一刀砍向亚历山大的头，而那刀正好砍在他的头盔上，使其摔落马下，那人又举起刀正准备从马其顿国王身后劈下来，幸好在这关键时刻，伙友骑兵中的近卫队长——黑色克利图斯（cleitus the black）及时赶到，一刀砍翻敌人，救了亚历山大的一命。战事又持续了一会儿，敌人开始溃败。不久后，波斯人开始四散而逃，只有他们雇佣的海伦尼克佣兵部队还可以井然地保持阵形，退到附近的山地上。然而，亚历山大的军队还是包围了上去，将他们全数俘获。他对那些人说：“你们是海伦尼克人的叛徒，你们不配与我继续前行；但我准许你们回到我的国家，带着我在这里得到的战利品，向我的人民通告我们在亚洲的胜利！”那些俘虏被押回海拉斯，他们同时带走了三百领阿契美尼德的铠甲，将作为给雅典娜的祭品送到雅典卫城，并带着如下题字：“谨献上从亚洲的阿契美尼德手中俘获的这些战利品——来自腓力之子亚历山大和全海伦尼克人的敬献，拉刻代蒙人（Lakedaimon）除外。”亚历山大的伤一直没有痊愈，但他仍然坚持南下，朝着阿契美尼德吕底亚行省的首府萨第斯（Sardis）前进。当地的守军很快就向亚历山大投降，使他得到了安置于萨第斯的财宝。接着亚历山大把矛头转向爱奥尼亚（Ionia）的沿海，那里被阿契美尼德统治的海伦尼克城邦（如以弗所）的人民纷纷推翻当地的寡头，倒向他们的解放者。亚历山大给予爱奥尼亚自治权，要他们建立海伦尼克式的民主。当亚历山大靠近海港城市米利都的时候，听说那里的守军并不打算投降。于是，他便不得不准备进行围城之战。帕曼纽对他说：“陛下，我们从那些流亡到马其顿的阿契美尼德贵族的口中，听了几十年关于他们海军有多强大的事了；这座城市我们虽然很容易从陆地上攻破，但是他们的海军一但过来支持，就会变得棘手很多。”“你的另一个儿子尼卡诺尔（Nicanor），他不是负责我们的舰队吗，立即命令他抢先在敌人舰队到达之前，率战船占领这附近港口的小岛。掩护我们在陆地上的作战。”等到尼卡诺尔占领了港口，亚历山大就命令军队开始围攻外城。作战持续三日，那天中午，四倍于马其顿舰船数量的阿契美尼德海军姗姗而来，在远处海岛抛锚。帕曼纽惊诧于敌人舰队的规模，但又觉得这是痛击阿契美尼德海军的好机会，便向亚历山大请缨：“陛下！请您准许我上船去，与他们作战，若胜利可对它们造成沉重的打击，若战败的话也与现状无差，因为它们本来就拥有制海权。请您准许我亲自前往，我愿与舰队共存共亡！”亚历山大道：“不必。你去也是以卵击石。我们的海战经验太少了，海员的素质远不及他们那些训练有素的腓尼基和塞浦路斯水手。况且如果我们失去海军，难以稳住国内海域的稳定。”然后他笑了笑，“只要我们守住港口，阻止他们获得饮用的水和补给，他们必然就会退却。”如亚历山大所料，敌人的海军虽多次前来侵袭挑事，但马其顿人就是死守海港小岛而不出海作战，最终让波斯人耗尽补给，驶向远方的萨摩斯岛（Samos）。马其顿人的投石机开始轰击米利都的城墙，并从缺口处攻入，很快夺下了这座城市。“这次战役让我知道，我们舰队的实力无法与他们相比，军费拮据，我决定解散海军。而这次经验也让我认识到，只要用陆军占领所有港口重镇，他们的舰队将因无法获得补给和兵员而被我们用另一种方式消灭。”从那天起，亚历山大开始专注于攻击阿契美尼德的海港城市。他继续向南行军至卡里亚（caria），那里的阿契美尼德总督聚集
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