月，司马懿病逝，魏帝曹芳任命司马师为抚军大将军，参与辅政。次年正月，司马师升任大将军，兼任侍中，录尚书事，统率朝廷内外军事，掌握曹魏政权。主政后，他任用贤能，整顿朝政，任用诸葛诞、毋丘俭、王昶、陈泰、胡遵等军事将领统率四方军队，又任用邓艾、州泰、王基等人治理州郡，让钟会、夏侯玄、孟康等人参与朝议，使朝野整肃、四方安定。
4. 用兵吴国：
东兴之战失利：公元252年十二月，司马师兵分三路伐吴，令征南大将军王昶进攻南郡，镇南将军毋丘俭进兵武昌，诸葛诞与征东将军胡遵率军七万大军进攻东兴。吴国太傅诸葛恪率军四万人昼夜兼程救援东兴，击败诸葛诞、胡遵的军队，王昶、毋丘俭听说东兴兵败，各自烧毁营寨撤退。
合肥新城之战获胜：公元253年四月，诸葛恪率大军二十万进攻淮南，围困合肥新城。司马师认为诸葛恪急于取胜，不会分兵进攻，让毋丘俭与扬州刺史文钦率领重兵在合肥新城抵抗。诸葛恪久攻不下，司马师命令诸将深沟高垒，闭城不战。待敌军疲惫，他命令文钦阻断诸葛恪退路，让毋丘俭随后进攻，最终大破敌军，斩首万余。
5. 擅行废立：
254年，魏帝曹芳不满司马师专权，与中书令李丰、光禄大夫张缉、黄门监苏铄等人暗中密谋发动政变，打算废黜司马师，改立太常夏侯玄为大将军。司马师秘密获知后，杀死李丰，逮捕夏侯玄、张缉等人，夷灭三族。同年三月，司马师逼迫曹芳废黜皇后张氏，改立皇后王氏。同年九月，司马师与郭太后合作，废黜曹芳为齐王，另立高贵乡公曹髦为帝，改年号为正元。
6. 平定叛乱：
正元二年即公元255年正月，毋丘俭、文钦在淮南举兵反叛，假传太后懿旨讨伐司马师。司马师召集群臣商议征讨之事，后亲率中军十万人前往讨伐。他派遣镇南将军诸葛诞率领豫州的各路军队从安风津逼近寿春，征东将军胡遵率领青州、徐州的各路军队从谯县、宋县之间出击，以断绝叛军退路。自己率兵驻扎在汝阳县，派遣监军王基统领前锋各军据守南顿县。最终，毋丘俭被杀，文钦逃往吴国，淮南叛乱得以平定。
7. 患病去世：
司马师的眼睛患有瘤疾，曾让医生割掉瘤疾。淮南叛乱时，文钦的儿子文鸯勇猛异常，率军前来偷袭军营，司马师因惊吓过度，导致眼睛突出眼眶。为稳定军心，他蒙住被子强忍住疼痛，将被子都咬破了。平定叛乱后不久，司马师病情沉重，让弟弟司马昭代为统率军队。正元二年正月二十八日即公元255年3月23日，司马师病逝于许昌，终年四十七岁。
司马师死后，朝廷追授其大司马，谥号忠武。咸熙元年即公元264年，司马昭受封晋王，追尊司马师为晋景王。咸熙二年即公元265年，司马昭之子司马炎以晋代魏，受禅称帝，给司马师上尊号为晋景帝，称其墓为峻平陵，庙号世宗。”
