亲病逝后，来护儿还亲自前去吊唁。
跟随张须陀征战：大业十年（614 年），秦琼跟随齐郡通守张须陀于下邳征讨卢明月。当时卢明月拥兵十余万，张须陀兵力不足万人，双方激战十余日，隋军粮尽。张须陀采用诱敌之计，派秦琼和罗士信各带一千精锐埋伏，最终成功偷袭卢明月营寨，大破敌军，秦琼由此勇武之名远近闻名。此后，秦琼又跟随张须陀与起义军孙雅宣于海曲激战，他先登破城，大败孙雅宣，被任命为建节尉。后来张须陀在与李密的战斗中战死，秦琼便到裴仁基麾下效力。
2. 投奔瓦岗
效力李密：隋朝大业十三年（617 年），裴仁基与监军御史萧怀静不和，杀了萧怀静后率部以虎牢关投降瓦岗寨，秦琼也跟随裴仁基一起投奔瓦岗。李密得知后非常高兴，任命秦琼担任帐内骠骑，待遇优厚。
黎阳之战救李密：第二年，李密与宇文化及于黎阳大战，李密被流矢击中坠马昏厥，部将惊慌逃窜，追兵赶到时，秦琼拼死守护李密，护送其脱离险境。随后秦琼收拢逃兵，又与宇文化及展开激战，彻底击退宇文化及的军队。
3. 弃郑归唐：
暂归王世充：魏公李密击败宇文化及后元气大伤，后被王世充击败。秦琼等瓦岗将领被俘后，归顺了王世充，秦琼被任命为龙骧大将军。但因厌恶王世充奸诈的为人，秦琼决定离开。
归降唐朝：秦琼联合程咬金等人于两军阵前投奔唐军。加入唐朝后，高祖李渊安排秦琼前往秦王府任职，太宗李世民知道秦琼勇猛，对其十分尊重，后任命他为马军总管，跟随李世民前往长春宫镇守。
4. 为唐征战：
破宋金刚：武德二年（619 年）十一月，刘武周部将宋金刚攻陷晋州与浍州，唐朝震惊。秦王李世民率军征讨宋金刚，秦琼等武将跟随。秦琼统兵于美良川大败尉迟敬德，后又参与介休之战，与李积、程咬金等将领一起在秦王李世民的指挥下大败宋金刚，被李渊赐予百斤黄金、六千段杂彩，并加封上柱国。
决战虎牢：武德三年（620 年）七月，秦琼担任先锋跟随秦王李世民东征洛阳的王世充。次年，夏王窦建德统帅十万大军救援王世充，秦琼等将领跟随李世民进驻虎牢关抵御窦建德。最终，李世民等人成功击败窦建德，王世充也出城投降。战后秦琼获封翼国公爵位，赏赐百斤黄金和七千段帛。
从平河北：武德四年（621 年）末，夏王窦建德旧将刘黑闼举兵反唐，秦琼跟随秦王李世民东征。武德五年（622 年）正月，秦琼统兵跟随李世民驻扎于肥乡，后跟随李世民攻打刘黑闼的马军，斩首一万余级，刘黑闼仅带二百骑兵逃往突厥。秦琼因功获赏千段。
5. 晚年及去世：
参与玄武门之变：武德九年（626 年）六月四日，秦琼参与玄武门之变，跟随秦王李世民射杀太子李建成及齐王李元吉。事后秦琼被任命为左武卫大将军，获得七百户的实封赏赐。
因病去世：贞观年间，秦琼经常生病养病，他认为这是自己历经二百余战、屡受重创的结果。贞观十二年（638 年），秦琼去世。唐太宗李世民追赠其昭陵，并下令在秦琼坟墓前立石人马，用以表彰秦琼的战阵之功。贞观十三年（639 年），秦琼被改封胡国公。贞观十七年（643 年），秦琼与长孙无忌等 24 人登上凌烟阁。
秦琼以勇猛彪悍着称，为唐朝的建立和统一立下了赫赫战功，深受唐太宗李世民的敬重和赏识。他的故事在民间广泛流传，成为了中国历史上的传奇英雄。
