体内的河鲀毒素具有免疫力。比较红鳍东方鲀（Fugu rubripes）、黑青斑东方鲀（tetraodon nigroviridis）和斑马鱼的基因序列图谱，发现红鳍东方鲀和黑青斑东方鲀骨骼肌的Nav1.4通道发生了变异，正是这种变异使河鲀具有抵抗河鲀毒素的能力。红鳍东方鲀和豹纹东方鲀的变异类似，都是在Nav1.4通道的401位点上发生了取代，取代为一个折叠程度更高的不饱和氨基酸。河鲀的这些氨基酸是不与河鲀毒素结合的，从而也就不能对河鲀的钠通道造成影响。通过克隆调控豹纹东方鲀骨骼肌Nav1.4通道表达的cdNA，发现Nav1.4通道区域1401位点处存在一个不饱和氨基酸，即天冬酰胺。通过基因工程把不饱和氨基酸移植到对河鲀毒素敏感的小鼠骨骼肌Nav1.4通道处，移植的不饱和氨基酸的折叠程度越高，小鼠抵抗河鲀毒素的能力越强。当不饱和氨基酸的折叠程度大于取代位点氨基酸折叠程度的2500倍时，Ic50（50%Na+通道发生阻断时河鲀毒素的浓度）提高至47μmol\/L。
一些生物对河鲀毒素的耐受性与其独特的钠离子通道结构有关。研究发现，3x10^-6m的河鲀毒素对Arothron hispidus等7种河鲀鱼肌肉的动作电位没有影响，而3x10^-7m的河鲀毒素却阻断了3种不含河鲀毒素的其他鱼的动作电位。河鲀毒素的结合位点位于钠离子通道内高度保守的成孔区域（p-loop），对河鲀毒素敏感的钠离子通道（ttx-sensitiveNa+channel）在该区域有与ttx高度亲和的芳香性氨基酸。如果该区出现由芳香性氨基酸向非芳香性氨基酸的氨基酸置换，就会显着影响其与ttx结合的灵敏度，从而使钠离子通道成为抗河鲀毒素的钠离子通道（ttx-resistantNa+channel）。通过对河鲀鱼（Fugu pardalis）骨骼肌Nav1.4通道的cdNA基因序列图谱的研究发现，通道的结构域I的成孔区域的401位置包含有一个非芳香氨基酸，即天冬酰胺酸，而此位点发生的氨基酸置换可能与河鲀鱼对高浓度的ttx耐受有关。在捕食与防御的长期进化过程中，在北美西部，一些束带蛇对河鲀毒素也具备了一定的耐受力，而且，不同地区的束带蛇对河鲀毒素的耐受力也有明显差异。对这些束带蛇的Nav1.4通道进行分析发现，他们的芳香氨基酸在401位点是保守的，但在结构域IV的成孔区域发生了几处氨基酸置换。在willowcreek地区的束带蛇的Nav1.4通道的结构域IV包含有3个氨基酸的置换，该地区束带蛇对ttx的耐受力比benton地区的高两个数量级，因为后者只包含1个氨基酸替代。只在河鲀鱼与束带蛇中发现它们对河鲀毒素的耐受性与其骨骼肌和神经元的钠离子通道发生了氨基酸替代有关。这两种生物之间的一个主要差别就是，几乎所有的河鲀鱼对ttx都有一定的耐受性，而且有相同耐受机制，但是只有一部分束带蛇具有对ttx的耐受力。
